• 分类：行业新闻
• 作者：
• 来源：
• 发布时间：2020-11-16
• 访问量：0

【概要描述】制药质量和疗效一致性评价是将已上市的药品对照原研产品进行质量和疗效一致性的评价。我国早期批准的产品，由于特殊目的如为了避开原研专利、便于招标采购等原因，存在大量改盐基情况。一致性评价的一项重要工作就是重新评价改盐基产品与原研产品的质量和疗效的一致性。

“药剂替代品的互换性”一直是一个有争议的话题，特别是在考虑仿制药之间的可替换性方面尤为重要，对监管当局也是一种挑战。

FDA 橙皮书中也有相似的治疗等效的定义。不同之处在于，FDA 强调，只有治疗等效，方可认为药品是可替换的，而EMA 认为，只要处方中含有的辅料不影响剂型的安全性和有效性，不论是药学等同还是药物替代品，均可被视为治疗等效。



一般认为，不同的剂型即使活性成分含量相同，其活性物成分的吸收速度（Cmax）和吸收程度（AUC）即生物利用度也可能存在显著差异。因此，建立药剂替代和治疗等效需考虑几个因素，例如不同成盐形式、不同剂型和不同规格以及不同给药途径等相关问题。

众所周知，大多数药物一般都是弱有机酸盐或弱碱盐形式。同一药物活性成分（API）可以以许多种不同的盐基形式存在。虽然它们活性成分相同，每一种成盐药物仍应看作是不同的化学实体，具有其独特的化学和生物学特性，从而导致这些药物的化学疗效和安全性差异。将API 转换为特定的盐形式，是适当修改和优化特定物理化学性质的一种方法。然而，改变盐基形式也可能改变药物的生物学性质，并对药物产生显著的安全性和毒性影响。

大多数API 合适的成盐形式应在化学分子开发早期确定，以便于优化处方。据估计，治疗药物中半数API 是以成盐形式给药，确定候选药物的成盐形式已变成药物开发中的基本步骤。



同一API，不同成盐形式，其物理化学性质也可能不同，尤其是溶解度、吸湿性、稳定性、流动性等。另外，与成盐分子有关的特定杂质的存在，或与该特定盐的合成路线有关，或因不稳定性和降解产物的形成而产生，可能会产生毒性和／或不良的生物活性，与预期药物临床使用有很大不同。因此，使用不同成盐形式的药物可能导致疗效不同，并且带来安全性和／或质量方面的负效应。

 

目前，尚没有可靠的方法预测某一特定盐基对母体化合物体内行为带来的影响。本文将从改盐基产品的法律法规、制剂特性、生物活性等方面论述改盐基产品可能存在的问题。

1、法律法规

为API 选择适当的成盐形式，不仅对早期新药研发非常重要，对仿制药开发也是关键因素。

例如：辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平片

辉瑞公司为原始专利保护了苯磺酸氨氯地平的化学结构和一系列其他氨氯地平盐。随后印度瑞迪博士实验室开发了氨氯地平的马来酸盐，并证明其与络活喜生物等效。瑞迪博士实验室称，辉瑞的专利并未覆盖到氨氯地平的马来酸盐，即马来酸氨氯地平。

然而，2004 年2 月地方法院驳回辉瑞公司针对瑞迪博士实验室对络活喜仿制药的专利侵权诉讼，有效地阻止了氨氯地平仿制药进入美国市场。对于一致性评价对象──已上市的大多数药品来说，专利方面的顾虑较少。但对于还在专利保护期的API 来说，开发新药仿制药，专利是必须要考虑的一个要素。

2、制剂特性

除了专利问题之外， 同一API，不同成盐形式，其物理化学性质也可能不同，尤其是溶解度、吸湿性、稳定性、流动性、多晶型等。因此，化合物在采用替代盐基的方式开发仿制药时，还必须解决其他问题，如溶解性、溶出度、生物利用度、毒性、多晶型、处方和生产工艺等方面。溶解性、多晶型等方面可能直接影响药物的生物利用度，从而改变药物的体内行为。

2.1 溶解性

活性成分从其制剂中释放后，在胃肠液中的溶出速率主要是关于API 的水溶性函数。因此，相同活性成分不同盐基的固体剂型可表现出不同的体内溶出特性。根据生物药剂学分类系统（BCS）的基本原理，对于高渗透性药物，体内溶出速率是限速步骤，在某些情况下还将决定吸收程度。如果药物具有低渗透性和相对良好的水溶性，体内溶出不会是吸收过程中的限速步骤，因此水溶性和溶出度的差异不是生物利用度的重要决定因素。

许多文献报道表明，相同的API，不同的盐基可以显著地改变API 的水相溶解度，并且不同盐基的溶解度可以大不相同。例如，抗抑郁药曲扎酮，目前市场上以盐酸盐形式存在。为了制备水溶性低于盐酸盐的曲扎酮，曾经制备了多种成盐形式。在用于评价的所选盐基中，发现甲苯磺酸盐和磷酸盐比硫酸盐和盐酸盐水溶性小，并且甲苯磺酸盐显示出在pH 1.0 条件下3 mg/ml 至pH12.0条件0.2 mg/ml 范围内有趣的溶解度分布。甲磺酸盐的低水溶性，适合用于老年人的延释口服制剂的开发，从而改善这些患者的依从性。与盐酸盐相比，甲磺酸盐显著降低的溶解度（在pH值1~5 范围内，降低8~10 倍），可能导致口服甲磺酸盐后，曲唑酮在体内吸收程度受限于溶解速率。溶解度的巨大差异使得这两种盐不太可能在体内生物等效。通过评价右旋丙氧基苯盐酸盐和萘酸盐的溶解度，进一步阐明了特定盐的水溶性差异对API 的治疗活性和作用持续时间的影响。盐酸右丙氧基苯是高度可溶的（1份药物对应0.3 份水），而萘酸盐实际上是不溶的（1 份药物对应10000 份水）。与萘酸盐相比，右旋丙氧基苯盐酸盐具有更广泛的镇痛活性和更长的作用持续时间，部分原因在于两种盐的溶解度不同。此外，与萘甲酸盐药物相比，口服盐酸盐药物后，右旋丙氧基苯对小鼠的急性毒性更高，可能是由于盐酸盐药物从胃肠道的吸收速率更快。